fecha de inicio: Sábado, Abril 1, 2021
finalización estimada: Diciembre 2024
última actualización: Enero 17, 2023
fase de desarrollo:
Fase 1 / Fase 2
tamaño / inscripción: 60
descripción del estudio: Este estudio se compone de tres etapas del plan de dosificación. La etapa inicial de este ensayo es la etapa de aumento de dosis. Se utilizará un diseño modificado de aumento de dosis 3 + 3 para identificar una dosis máxima tolerada (MTD) segura de STI-6129 en pacientes con amiloidosis AL sistémica en recaída o refractaria. Después de la identificación de la MTD, o del hallazgo de que la última cohorte de dosificación se tolera bien (es decir, la dosis máxima práctica [MPD]), se inscribirán 12 pacientes para recibir el tratamiento con STI-6129 en el nivel MTD/MPD para recopilar datos farmacocinéticos. (la etapa farmacocinética (PK)) para modelar un programa de tratamiento que logre una concentración sérica efectiva estable. Los resultados de la etapa de aumento de dosis y la etapa farmacocinética se analizarán para desarrollar una dosis/programa de tratamiento para tratar a 30 pacientes adicionales inscritos en la etapa de expansión.
Cada paciente inscrito recibirá hasta tres ciclos de 4 semanas de STI-6129, a menos que se requiera un intervalo más prolongado. Después del período de tratamiento, los pacientes serán monitoreados por hasta un año.
resultados primarios:
- Seguridad y tolerabilidad de STI-6129 en pacientes con amiloidosis AL
Tipos, frecuencias y gravedad de los eventos adversos (EA) y las relaciones de los EA con el fármaco en estudio; incluye eventos adversos graves (AAG), neurotoxicidad, toxicidades limitantes de la dosis (DLT) y anomalías de laboratorio
- Línea de base hasta la finalización del estudio hasta los 14 meses
resultados secundarios:
- Tasa de respuesta hematológica global según los criterios de respuesta de la Mesa Redonda de Consenso de 2012
Línea de base hasta la finalización del estudio hasta los 14 meses
- Tasas de respuesta de órganos (cardíaca, renal, hepática, sistema nervioso periférico) según los criterios de respuesta de la Mesa Redonda de Consenso de 2012
Línea de base hasta la finalización del estudio hasta los 14 meses
- Correlación de la respuesta al tratamiento (respuestas de órganos y respuesta hematológica) con la gravedad de la enfermedad según el sistema de estadificación revisado de Mayo Clinic de 2012 para la amiloidosis AL
Línea de base hasta la finalización del estudio hasta los 14 meses
- Niveles plasmáticos del anticuerpo total más la toxina conjugada (STI-6129) y la toxina libre (Duostatin 5.2)
Día 1 al día 63
criterios de inclusión:
• Edades elegibles: 18+
• Sexos elegibles: todos
Criterios de inclusión:
Diagnóstico confirmado de amiloidosis AL mediante biopsia de tejido de un órgano afectado o un sitio sustituto, como grasa abdominal, que demuestra depósito de amiloide mediante espectrometría de masas.
La presencia de una proteína de cadena ligera monoclonal en suero.
La amiloidosis AL en recaída o refractaria se define como pacientes que han recibido ≥ 2 líneas de tratamiento. Los pacientes deben haber recibido al menos un inhibidor del proteasoma durante su terapia anterior. Los pacientes que han recibido un tratamiento previo con daratumumab o un trasplante de células madre previo siguen siendo elegibles. Los pacientes pueden haber recaído con la progresión de la enfermedad o haber sido refractarios a su última línea de tratamiento anterior. La progresión de la enfermedad que se desarrolla> 60 días después de la última dosis de un régimen de tratamiento en un paciente que logró al menos una respuesta parcial (RP) define una recaída. La amiloidosis AL sistémica refractaria se define como el desarrollo de progresión de la enfermedad durante el tratamiento con un régimen de tratamiento de amiloidosis anti-AL o dentro de los 60 días posteriores a la última dosis de un régimen de tratamiento de amiloidosis anti-AL o el logro de menos de un PR después de ≥ 2 ciclos.
Enfermedad medible definida como el hallazgo mediante el ensayo de cadenas ligeras libres de suero (FLC) de que la diferencia entre las FLC implicadas y no implicadas (dFLC) es ≥ 50 mg / L
Pulsioximetría ≥ 92% en aire ambiente
Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2
Dispuesto a cumplir con el cronograma del estudio y todos los demás requisitos del protocolo.
Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener 2 pruebas de embarazo negativas antes del tratamiento. Todas las FCBP heterosexualmente activas y todos los pacientes varones heterosexualmente activos deben estar de acuerdo en usar métodos efectivos de control de la natalidad durante todo el estudio.
Criterio de exclusión: Criterios:
Amiloide vascular aislado en una biopsia de médula ósea o una muestra de plasmocitoma o afectación aislada de tejidos blandos (amiloidosis AL localizada)
Presencia de amiloidosis no AL
Un diagnóstico de mieloma múltiple
Un diagnóstico de otras neoplasias malignas si la neoplasia ha requerido tratamiento en los últimos 3 años o no está en remisión completa. Las excepciones son los carcinomas de piel de células basales o de células escamosas no metastásicos o el cáncer de próstata que no requiere tratamiento.
Tratamiento con un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) dentro de los 6 meses anteriores a la infusión planificada de STI-6129, o enfermedad de injerto contra huésped activa (EICH) después del trasplante alogénico, o un requisito para recibir actualmente terapia inmunosupresora después de la trasplante alogénico
Etapa de amiloidosis AL revisada de Mayo Clinic> 3
Clase de la New York Heart Association (NYHA)> 2
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <40%
Pacientes con un grosor medio de la pared del ventrículo izquierdo ≥ 12 mm y / o un grosor del tabique intraventricular> 25 mm por ecocardiograma en ausencia de hipertensión o enfermedad valvular cardíaca
Los pacientes con NT-proBNP ≥ 1800 ng / L o BNP ≥ 400 ng / L, o cTNT ≥ 0.025 μg / L serán excluidos en la etapa de aumento de dosis del estudio y solo pueden incluirse en las etapas de PK y expansión después de la evaluación. por cardiología y discusión con el investigador principal sobre el riesgo asociado con el tratamiento
Resultados de laboratorio hematológicos basales anormales en la selección:
Hemoglobina <8.0 g / dL
Recuento de plaquetas <50,000 / μL
Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) <1000 / μL
Resultados anormales de laboratorio de química inicial en la selección:
Creatinina sérica ≥ 2.0 mg / dL o aclaramiento de creatinina estimado <60 ml / min (utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault)
Aspartato aminotransferasa sérica (AST) o alanina aminotransferasa (ALT)> 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina total sérica> 1.5 veces el LSN (excepto en pacientes en los que la hiperbilirrubinemia se atribuye al síndrome de Gilbert)
INR o aPTT> 1.5 veces el LSN en la semana anterior a la infusión de STI-1, a menos que se administre una dosis estable de un anticoagulante
Embarazada o en periodo de lactancia.
Infección bacteriana, viral o fúngica activa dentro de las 72 horas posteriores a la infusión de STI-6129; Los pacientes con uso continuo de antibióticos profilácticos, apersonass antimicóticos o apersonass antivirales siguen siendo elegibles siempre que no haya evidencia de infección activa.
Tiene infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por el virus de la leucemia de células T humanas tipo 1 (HTLV1) o viremia por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) o está en riesgo de reactivación del VHB (en riesgo de reactivación del VHB) se define como positivo al antígeno HBs o positivo al anticuerpo anti-HBc), o positivo al ácido desoxirribonucleico (ADN) del VHB. El ácido ribonucleico (ARN) del VHC debe ser indetectable mediante una prueba de laboratorio
QTcF> 470 mseg en un ECG basal
Cualquier afección, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al paciente en un riesgo inaceptable si el paciente participara en el estudio.
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