fecha de inicio: Enero de 2011
finalización estimada: 31 de Julio de 2016
última actualización: Marzo 10, 2017
fase de desarrollo:
la Fase 3
tamaño / inscripción: 110
descripción del estudio: Diseño En este ensayo multicéntrico de fase III, la población diana son los pacientes no tratados diagnosticados de LA que no son candidatos a un trasplante de células madre con melfalán 200 mg/m2. Los pacientes que son elegibles para SCT con 200 mg/m2 de melfalán pero que se niegan a someterse a un trasplante se inscribirán en el estudio como un subgrupo con aleatorización estratificada. Debido a que muchos pacientes con LA recién diagnosticados presentan una reserva limitada de órganos, los criterios de elegibilidad tienen en cuenta el impacto de la afectación cardíaca en la supervivencia general mediante la estadificación de biomarcadores cardíacos. Los pacientes en etapa I y II serán elegibles. Los pacientes en etapa III se inscribirán en un estudio complementario de fase II. Los pacientes elegibles se estratificarán en estadio cardíaco I o estadio II y luego se aleatorizarán para recibir MDex o BMDex.
Intervención A los pacientes no tratados con amiloidosis AL se les ofrecerá tratamiento en este estudio. Después de ser evaluados y encontrados elegibles, los pacientes serán estratificados según el estadio cardíaco como estadio I o estadio II. Los umbrales para cTnT, cTnI y NT-proBNP son <0.035 microg/L, <0.1 microg/L y <332 ng/L, respectivamente. Para los pacientes en estadio I, tanto la cTnT como la cTnI y el NT-proBNP están por debajo del umbral. Para los pacientes en estadio II, la troponina o el NT-proBNP están por encima del umbral.
Los pacientes elegibles para SCT con melfalán 200 mg/m2 que rechacen el trasplante se considerarán un estrato adicional y se aleatorizarán por separado.
Así, existirán los siguientes estratos:
0.pacientes elegibles para SCT con melfalán 200 mg/m2 que rechazan el trasplante,
etapa cardiaca I,
estadio cardíaco II.
Después de la estratificación, los pacientes serán aleatorizados para recibir A: MDex: melfalán oral a 0.22 mg/kg y dexametasona a 40 mg al día durante 4 días consecutivos cada 28 días (MDex) o B: BMDex: ciclos 1 y 2 = MDex con bortezomib a 1.3 mg/m2 iv los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de 28 días, ciclos 3 - 8 = MDex con bortezomib a 1.3 mg/m2 iv los días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de 35 días .
El tratamiento comenzará dentro de las 2 semanas posteriores a la aleatorización.
El tratamiento se continúa hasta
completar el ciclo 9 de MDex o el ciclo 8 de BMDex o
logro de una respuesta hematológica completa después del ciclo 6 o
logro de una respuesta hematológica parcial y una respuesta orgánica después del ciclo 6 o
menos que una respuesta hematológica parcial después del ciclo 3 o
progresión de la enfermedad de células plasmáticas clonales.
El primer día de cada nuevo ciclo de tratamiento y antes de cada dosis de bortezomib, se evaluará al paciente por posibles toxicidades que puedan haber ocurrido después de la(s) dosis(es) anterior(es). Las toxicidades deben evaluarse de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE), versión 4.0. Las modificaciones o demoras de la dosis se realizarán en función de la toxicidad experimentada durante el ciclo de terapia anterior o recién encontrada en el Día 1 de un ciclo. Se presentan los pasos de reducción de dosis.
El comienzo de un nuevo ciclo se puede retrasar semanalmente (durante un máximo de 3 semanas) hasta la recuperación de la toxicidad a un nivel que permita la continuación de la terapia. El retraso de un nuevo ciclo por más de 3 semanas solo puede ocurrir si se ha observado un claro beneficio clínico. De lo contrario, si hay un retraso en el inicio de un nuevo ciclo de más de 3 semanas debido a una recuperación insuficiente de la toxicidad, los sujetos suspenderán el fármaco del estudio y se realizarán los procedimientos descritos para la Visita de finalización del tratamiento en el Programa de eventos.
Durante el tratamiento, los medicamentos profilácticos incluirán aciclovir 400 mg dos veces al día con dosis ajustada para la función renal, ciprofloxacina 250 mg dos veces al día en los días 1 a 7 de cada ciclo y un inhibidor de la bomba de protones. Se utilizarán medidas de apoyo. Los pacientes serán atendidos en la clínica por sus médicos antes de comenzar cada ciclo de terapia.
resultados primarios:
- Número de pacientes en CR y PR medido por el nivel de proteína monoclonal de cadena ligera en suero
As defined by the International Society for Amyloidosis consensus.
Complete response:
serum and urine IF negative,
normal FLC ratio,
bone marrow PC <5%
Partial response if:
serum monoclonal >0.5 g/dL, a 50% reduction,
FLC in urine visible and >100 mg/day and 50% reduction,
FLC >2 times upper normal and 50% reduction.
Progressive disease
from CR, abnormal FLC ratio
from PR or stable disease, 50% increase in monoclonal protein to >0.5 g/dL, or 50% increase in urine to >200 mg/day, or FLC increase of 50% to >100 mg/L.
Stable disease: no CR, no PR, no progression.
- 3 ciclos de terapia
resultados secundarios:
- Comparar respuesta hematológica
2 años
criterios de inclusión:
• Edades elegibles: 18+
• Sexos elegibles: todos
Criterios de inclusión:
Diagnóstico histológico de amiloidosis.
Las pruebas genéticas deben ser negativas para mutaciones de transtiretina asociadas con amiloidosis hereditaria o la inmunohistoquímica de los depósitos de amiloide debe proporcionar evidencia clara de cadenas ligeras kappa o lambda en aquellos que presentan neuropatía periférica o afectación cardíaca como órgano dominante.
No elegible para ASCT con melfalán 200 mg/m2. Los pacientes que son elegibles para SCT con melfalán 200 mg/m2 pero rechazan el procedimiento, pueden inscribirse en el estudio, pero se estratifican en un estrato separado antes de la aleatorización.
Los pacientes deben tener 18 años de edad.
Estado funcional ECOG 0,1 o 2.
enfermedad medible; al menos uno de los siguientes criterios:
proteína monoclonal >10 g/L en suero,
FLC formadoras de amiloide (involucradas) >75 mg/L con una relación K/L anormal,
diferencia entre CLL involucrada y no involucrada >50 mg/L,
médula ósea con predominio clonal.
Compromiso orgánico sintomático (corazón, riñón, hígado/tracto gastrointestinal, sistema nervioso periférico). Se define la definición de afectación de órganos.
Hemoglobina ≥11 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/micróL, plaquetas ≥140,000 XNUMX/micróL.
Bilirrubina total <2.5 mg/dL, fosfatasa alcalina <5 × uln, ALT <3 × uln.
Tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) por la fórmula MDRD > 30 ml/min.
Solo los pacientes que estén informados de la naturaleza de investigación de este estudio y firmen y den su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales, nacionales y europeas son elegibles para participar.
Las mujeres deben ser posmenopáusicas o esterilizadas quirúrgicamente o estar dispuestas a usar un método anticonceptivo aceptable (es decir, un anticonceptivo hormonal, diafragma con espermicida, condón con espermicida o abstinencia) durante la duración del estudio. Todas las mujeres en edad fértil deben realizarse un análisis de sangre o un estudio de orina dentro de las 2 semanas anteriores al registro para descartar el embarazo.
Los hombres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo aceptable durante la duración del estudio.
Criterio de exclusión: Criterios:
Síndrome específico de amiloide, como el síndrome del túnel carpiano o la púrpura cutánea como única evidencia de enfermedad. El hallazgo de amiloide vascular aislado en una muestra de biopsia de médula ósea o en un plasmacitoma no es indicativo de amiloidosis sistémica.
Afectación aislada de partes blandas.
Presencia de amiloidosis no AL.
Tratamiento previo para enfermedad de células plasmáticas. Se permite un solo ciclo previo de dexametasona o equivalente de esteroides (dosis máxima acumulada de dexametasona 160 mg); en este caso, los datos de referencia deben obtenerse después de la administración de esteroides. Se permite la recolección previa de células madre, siempre que la movilización se realice solo con G-CSF.
Células plasmáticas de médula ósea >30%.
Enfermedad cardíaca en estadio III: cTnT > 0.035 ng/mL (o en lugar de cTnT, cTnI > 0.10 ng/mL) Y NT-proBNP simultáneo > 332 ng/L. Estos sujetos pueden inscribirse en el estudio complementario de fase II.
Arritmias ventriculares de repetición en Holter ECG de 24h a pesar de tratamiento antiarrítmico.
Fibrilación auricular crónica
Presión arterial sistólica en decúbito supino <100 mmHg o hipotensión ortostática sintomática o enfermedad autonómica clínicamente importante
Neuropatía periférica sensorial de grado 3 o dolorosa de grado 1.
Pacientes con AL que sean elegibles para ASCT con 200 mg/m2 de melfalán. Se trata de pacientes < 65 años, sin afectación cardíaca (determinada según criterios de consenso), con FGe > 51 ml/min, fracción de eyección del ventrículo izquierdo > 45 % y bilirrubina < 2.0 mg/dl. Los pacientes que son elegibles para SCT con melfalán 200 mg/m2 pero rechazan el procedimiento, pueden inscribirse en el estudio, pero se estratifican en un estrato separado antes de la aleatorización.
Mujeres embarazadas o lactantes.
Mieloma múltiple clínicamente manifiesto con lesiones óseas líticas
Pacientes con infección no controlada o malignidad activa, con la excepción de cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer en estadio I tratado adecuadamente del cual el paciente se encuentra actualmente en remisión completa, o cualquier otro cáncer del que el paciente haya Ha estado libre de enfermedades durante 5 años.
Los pacientes con síncope cardíaco médicamente documentado, insuficiencia cardíaca congestiva clase 3 o 4 de la NYHA no compensada o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores no son elegibles.
VIH positivo.
Pacientes con enfermedades médicas o psiquiátricas graves que probablemente interfieran con la participación en este estudio clínico.
Pacientes con hipersensibilidad a bortezomib, boro o manitol.
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