fecha de inicio: Sábado, Abril 28, 2021
finalización estimada: 21 de septiembre de 2026
última actualización: 19 de mayo de 2023
fase de desarrollo:
Fase 1
tamaño / inscripción: 25
descripción del estudio: OBJETIVOS PRINCIPALES:
Probar la seguridad y viabilidad del tratamiento farmacológico a base de isatuximab.
Evaluar la eficacia preliminar de un enfoque de acción lenta en pacientes con amiloide AL de alto riesgo.
TRATAMIENTO DE ESTUDIO
Cada paciente comienza recibiendo un tratamiento de intensidad creciente para la amiloidosis AL hasta la tolerancia máxima, y luego mantenimiento con Isatuximab durante un período específico.
Todos los pacientes recibirán isatuximab (semanalmente x 4 y luego cada dos semanas) más dexametasona 4 mg VO / IV días a la semana. Si tolera Isatuximab / Dex4 (el momento más temprano para escalar C1D15), agregue Velcade a 1 mg / m2 SQ semanalmente. Si tolera Isa / Vel1.0 / Dex4 (el momento más temprano para escalar C2D1), aumente la dexametasona a 12 mg por semana. Si tolera Isa / Velcade1.0 / Dex12 (el momento más temprano para escalar C3D1), aumente Velcade a 1.3 mg / m2 SQ. Si tolera Isa / Velcade1.3 / Dex12 (el momento más temprano para escalar C4D1), agregue ciclofosfamida 300 mg IV semanalmente. Si tolera Isa / Velcade1.3 / Cy300 / Dex12 (el momento más temprano para escalar C5D1), aumente la ciclofosfamida a 400 mg IV semanalmente. Si tolera Isa / Velcade1.3 / Cy400 / Dex12 (el momento más temprano para escalar C6D1), aumente la ciclofosfamida a 500 mg IV semanalmente.
Tolerancia determinada por el paciente que no alcanza una escalada que limite la toxicidad Y la aprobación del paciente para escalar la dosis.
Luego, los pacientes reciben dexametasona e isatuximab como tratamiento de mantenimiento dos veces al mes durante 12 meses en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
resultados primarios:
- Proporción libre de eventos
Un evento se define como la salida del estudio debido a toxicidad, muerte o progresión de la enfermedad. Los eventos incluyen fuera del estudio debido a toxicidad, muerte o progresión. La tasa se calculará con un intervalo de confianza exacto del 95% utilizando la población evaluable de eficacia.
- A los 3 meses
resultados secundarios:
- Proporción de respuesta hematológica completa
Hasta el mes 19
criterios de inclusión:
• Edades elegibles: 18+
• Sexos elegibles: todos
Criterios de inclusión:
Diagnóstico histopatológico de amiloidosis basado en la detección por inmunohistoquímica (IHC) y microscopía de luz polarizante de material birrefrinpersonas verde en muestras de tejido teñidas con rojo Congo en un órgano distinto de la médula ósea, apariencia característica por microscopía electrónica o espectrometría de masas. Específicamente para los varones de 70 años de edad o mayores que solo tienen compromiso cardíaco y los sujetos de ascendencia africana, se recomienda la tipificación por espectrometría de masas de amiloide AL en una biopsia de tejido para descartar otros tipos de amiloidosis, como la amiloidosis relacionada con la edad o la amiloidosis hereditaria ( Mutación ATTR)
Debe tener evidencia de amiloidosis AL de alto riesgo definida como uno de los siguientes en cualquier momento dentro de los 6 meses anteriores al consentimiento:
Indicadores de enfermedad grave basados en biomarcadores: NT-proBNP> 8500 ng / L O hs-cTnT> = 50 ng / L
BUMC 2019 estadio 3b que requiere tanto TnI> 0.1 ng / mL como BNP> 700 pg / mL
Mayo 2012 estadio 4 que incluye cada uno de los siguientes a) cTnT> = 0.025 ng / mL o hs-cTnT> = 40 ng / mL; b) NT-proBNP> = 1800 pg / ml; yc) dFLC> = 180 mg / L
Hipotensión significativa relacionada con amiloide AL (presión arterial sistólica [PAS] <100 mm Hg o hipotensión ortostática sintomática definida como una disminución de la presión arterial sistólica al ponerse de pie de> 20 mm Hg a pesar del tratamiento médico [fludrocortisona, midodrina, etc.] en ausencia de volumen agotamiento)
Recuento absoluto de neutrófilos (ANC)> = 1000 / uL
Recuento de plaquetas> = 50,000 y transfusión de plaquetas independiente durante 1 semana antes del cribado
Aclaramiento de creatinina estimado> = 20 ml / min / 1.73 m ^ 2 según lo definido por la ecuación de colaboración de epidemiología de la enfermedad renal crónica (CKD-EPI)
Bilirrubina total <1.5 x límite superior normal institucional (IULN) excepto para pacientes con síndrome de Gilbert, en cuyo caso bilirrubina total = <2 x IULN
Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <3 x IULN
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo> = 30%
Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 25 mUI / ml dentro de los 10 a 14 días anteriores y nuevamente dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la medicación del estudio. Se desconocen los efectos de la terapia de protocolo en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, la FCBP y los hombres deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 5 meses después de completar la terapia del protocolo. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante el mismo período en el que deben aceptar el uso de anticonceptivos. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Una mujer en edad fértil (FCBP) es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral; o 2) no ha sido naturalmente posmenopáusica durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido la menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores
Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tienen el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
Criterio de exclusión: Criterios:
> 1 línea de terapia previa
Refractario a cualquier inhibidor del proteasoma
Exposición previa al anticuerpo CD38
Exclusiones cardíacas:
Sujetos con antecedentes de taquicardia ventricular sostenida EXCEPTO en pacientes con marcapasos / desfibrilador automático implantable (DAI)
Intervalo QT inicial corregido por el algoritmo de corrección de frecuencia institucional (por ejemplo, intervalo QT corregido por la fórmula de Bazett [QTc] B o intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia [QTcF])> 500 ms EXCEPTO en pacientes con marcapasos
Neuropatía sensorial periférica de grado 2 o mayor
Recibió cualquier medicamento en investigación dentro de los 14 días o 5 vidas medias del medicamento en investigación, lo que sea más largo
Hipersensibilidad o antecedentes de intolerancia a los esteroides, manitol, almidón pregelatinizado, estearilfumarato de sodio, histidina (como sal base y clorhidrato), clorhidrato de arginina, poloxámero 188, sacarosa o cualquiera de los otros componentes de la terapia del estudio que no son susceptibles de premedicación con esteroides. y bloqueadores H2 o prohibiría el tratamiento adicional con estos apersonass
Virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivo EXCEPTO si el paciente cumple con todos los siguientes requisitos: CD4> 350 células / mm3, carga viral indetectable, mantenida con un régimen terapéutico moderno utilizando apersonass que no interactúan con CYP (p. Ej., Excluyendo ritonavir) y sin síndrome de inmunodeficiencia adquirida no tratado definir infecciones oportunistas
Seropositivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) EXCEPTO los sujetos con infección resuelta (es decir, los sujetos que son positivos para anticuerpos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B [antiHBc] y / o anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B [antiHB]) deben cribarse utilizando medición del tiempo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de los niveles de ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB). Se excluirán aquellos que sean positivos a la PCR. Los sujetos con hallazgos serológicos que sugieran vacunación contra el VHB (positividad para antiHB como único marcador serológico) Y un historial conocido de vacunación contra el VHB previa, no necesitan ser sometidos a prueba de ADN del VHB mediante PCR.
Seropositivo para hepatitis C EXCEPTO en el contexto de una respuesta virológica sostenida [RVS], definida como sin viremia durante al menos 12 semanas después de completar la terapia antiviral
Síndrome de polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel (POEMS), amiloidosis de tipo salvaje o mutado (ATTR) y macroglobulinemia de Waldenstrom
Alergias conocidas, hipersensibilidad o intolerancia a anticuerpos monoclonales, hialuronidasa, proteínas humanas o sus excipientes (consulte el folleto de investigación [IB]) o sensibilidad conocida a productos derivados de mamíferos
Pacientes que hayan tenido algún tratamiento dirigido por células plasmáticas, radioterapia, plasmaféresis o cirugía mayor (según la definición del investigador) dentro de la semana anterior al ciclo 1 día 1 del estudio. Los pacientes pueden estar recibiendo terapia concomitante con corticosteroides en dosis bajas (p. Ej., Prednisona hasta pero no más de 1 mg por vía oral al día o su equivalente) para el manejo de los síntomas y las condiciones comórbidas.
Condición médica o enfermedad concurrente (p. Ej., Infección activa que requiere tratamiento con un antibiótico parenteral, tuberculosis activa, etc.) que expondría un riesgo excesivo para el paciente o podría interferir con el cumplimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
Se sabe o se sospecha que no puede cumplir con el protocolo del estudio (por ejemplo, alcoholismo, drogodependencia o trastorno psicológico) o el sujeto tiene alguna afección para la cual, en opinión del investigador, la participación no sería lo mejor para el interés del investigador. sujeto (por ejemplo, comprometer su bienestar) o que podría prevenir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas por el protocolo
Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque la terapia de protocolo tiene el potencial de producir efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al protocolo de tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia. Mujeres que planean quedarse embarazadas 1 año después de la interrupción de la ciclofosfamida o 3 meses después de la interrupción de isatuximab
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