Seguridad, eficacia y farmacocinética de tafamidis en pacientes con amiloidosis mediada por transtiretina después de un trasplante de corazón ortotópico

ID de estudio #: NCT05489523

condición: Amiloidosis cardíaca por transtiretina

Estado: Reclutamiento

La amiloidosis cardíaca por transtiretina (ATTR-CA) es una enfermedad implacablemente progresiva que puede progresar hasta una insuficiencia cardíaca terminal, momento en el cual las terapias recientemente aprobadas para silenciar la producción de transtiretina o estabilizar la estructura no proporcionan ningún beneficio clínico. Para individuos bien seleccionados, el trasplante de corazón es una excelente opción terapéutica para mejorar la supervivencia. Históricamente, el trasplante de hígado concomitante se ha utilizado para detener la progresión de las manifestaciones de amiloidosis por transtiretina no cardíaca (ATTR), especialmente en individuos con genotipos de TTR asociados con neuropatía significativa. Sin embargo, a pesar de esto, los pacientes continúan experimentando manifestaciones no cardíacas progresivas, particularmente gastrointestinales y neuropáticas, que pueden tener una influencia sustancial en la morbilidad postrasplante de corazón. El trasplante de hígado concomitante también se asocia con una morbilidad sustancial y su papel terapéutico futuro es cuestionable con terapias recientemente establecidas para ATTR. Por lo tanto, existe una clara necesidad insatisfecha de determinar la utilidad y seguridad de las terapias dirigidas a ATTR para pacientes con trasplante de corazón reciente para ATTR-CA en etapa terminal. La hipótesis central de esta propuesta es que en pacientes que han recibido un trasplante de corazón para ATTR-CA en etapa terminal, la terapia con tafamidis será eficaz y bien tolerada. Nuestro objetivo es determinar la seguridad y eficacia de tafamidis en pacientes estables que se han sometido a un trasplante de corazón o combinado de corazón/hígado para amiloidosis cardíaca ATTR (tipo salvaje o variante). El estudio propuesto será un ensayo clínico de intervención de un solo grupo con tafamidis. Debido a la eficacia de tafamidis tanto para la variante ATTR-CA como para la ATTR-CA natural, no existe equilibrio clínico para un grupo de placebo con comparador inactivo. El criterio de valoración principal de este estudio será el cambio seriado en los niveles plasmáticos de transtiretina (TTR) desde el inicio hasta los 12 meses en intervalos de 3 meses. Los criterios de valoración secundarios de este estudio incluirán cambios seriados en las evaluaciones de neuropatía, índices de masa corporal modificados, eventos adversos incidentes específicos del trasplante y farmacocinética de tafamidis. Las observaciones de este estudio establecerán el papel del uso de tafamidis para el tratamiento de ATTR en pacientes después de un trasplante de ATTR-CA en etapa terminal.

intervención: Tafamidis 61 MG

Resultados: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT05489523

última actualización: Febrero 22, 2024

fecha de inicio: 1 de mayo de 2023

finalización estimada: 30 abril 2025

última actualización: 18 de noviembre.

fase de desarrollo: Fase 4

tamaño / inscripción: 25

descripción del estudio: A. Objetivo principal

Determinar la seguridad y eficacia de tafamidis en pacientes que se han sometido a un trasplante de corazón o combinado de corazón/hígado para amiloidosis cardíaca ATTR (tipo salvaje o variante).

Hipótesis primaria. El inicio del estabilizador de TTR, tafamidis, después de un trasplante de corazón o de corazón/hígado para la amiloidosis cardíaca ATTR (enfermedad de tipo salvaje o variante) se asociará con un aumento en los niveles plasmáticos de transtiretina durante los 12 meses de tratamiento.

B. Objetivos secundarios

Determinar el impacto de tafamidis en evaluaciones seriadas de cuestionarios que cuantifican y determinan la gravedad y las implicaciones clínicas del deterioro neurológico motor, sensorial y autónomo en participantes mayores de 12 meses con trasplante cardíaco.
Determinar el impacto de tafamidis en la evaluación mediante cuestionarios seriados de la limitación de la actividad y la participación social, la disautonomía y el estado nutricional en participantes mayores de 12 meses con trasplante cardíaco.
Determinar el impacto de tafamidis en los eventos adversos relacionados con el trasplante en participantes mayores de 12 meses con trasplante cardíaco.
Establecer la farmacocinética de tafamidis en participantes con trasplante cardíaco durante 12 meses.

C. Tipo/Diseño de Estudio

El estudio propuesto será un ensayo clínico de intervención de un solo grupo. Debido a la eficacia observada de tafamidis y otras terapias tanto para ATTRv como para ATTRwt, no existe equilibrio clínico para un grupo de placebo con comparador inactivo.

D. Resultados esperados

Una vez finalizado este ensayo clínico, esperamos establecer la eficacia y seguridad de tafamidis en pacientes que se han sometido a un trasplante de corazón para ATTR-CA. Además, esperamos haber demostrado que tafamidis tendrá una farmacocinética predecible y conducirá a una mejora en las puntuaciones del cuestionario de polineuropatía y el IMCm. Estos hallazgos serían importantes porque justificarían el uso de tafamidis para detener la progresión de ATTR en pacientes que se han sometido a un trasplante de corazón por ATTR-CA avanzado.

Específicamente, esperaremos lo siguiente:

Tafamidis será seguro y bien tolerado en la población después de un trasplante de corazón, lo que proporcionará datos que respalden su uso como apersonas terapéutico para detener la progresión de las manifestaciones extracardíacas de la amiloidosis TTR después del TC para ATTR-CA en etapa terminal.
Los niveles de TTR aumentarán desde el inicio en la visita de los 3 meses y permanecerán estables durante el resto del período de estudio. Este aumento en la TTR sérica será comparable al observado en el ensayo ATTR-ACT, lo que refleja la estabilización de la TTR y la eficacia del tratamiento en esta población de pacientes.
La evaluación en serie de los cuestionarios Norfolk-QoL-DN, COMPASS-31 y R-ODS demostrará una enfermedad estable a los 12 meses medida por los síntomas autonómicos y la calidad de vida.
No habrá aumento, desde el inicio, en la incidencia de rechazo celular agudo tratado, rechazo mediado por anticuerpos, infección activa por CMV, vasculopatía del aloinjerto coronario o trastorno linfoproliferativo postrasplante como resultado de la terapia estabilizadora de TTR concurrente con tafamidis.
La farmacocinética plasmática del ácido libre de tafamidis en la población post-HT será similar a la observada en estudios previos de voluntarios sanos.

resultados primarios:

• Cambio en serie desde el inicio en los niveles plasmáticos de TTR a los 12 meses
  El cambio en serie desde el valor inicial en los niveles plasmáticos de tiempo en el rango terapéutico (TTR) a los 12 meses se mide a intervalos de 3 meses. La estabilidad del tetrámero TTR se mide mediante un ensayo inmunoturbidimétrico. El aumento de los niveles plasmáticos de TTR indica estabilidad del tetrámero de TTR.
• Línea de base, 3, 6, 9 y 12 meses
  

resultados secundarios:

• Cambio serial desde el inicio en Norfolk QoL-DN a los 12 meses
  Línea de base, 3, 6, 9 y 12 meses
• Cambio en serie desde el inicio en la Escala de Discapacidad General construida por Rasch (R-ODS) a los 12 meses
  Línea de base, 3, 6, 9 y 12 meses
• Cambio en serie desde el inicio en la puntuación compuesta de síntomas autónomos (COMPASS-31) a los 12 meses
  Línea de base, 3, 6, 9 y 12 meses
• Cambio en serie desde el inicio en el índice de masa corporal modificado (IMCm) a los 12 meses
  Línea de base, 3, 6, 9 y 12 meses
• Número de eventos adversos específicos del trasplante
  12 meses
• Número de eventos adversos específicos del trasplante hepático o renal
  12 meses
• Concentración plasmática en estado estacionario de tafamidis en pacientes sometidos a HT para ATTR-CA en etapa terminal
  Línea de base, 3, 6, 9 y 12 meses

criterios de inclusión:

Criterio de exclusión: Criterios:

Ha recibido previamente inotersen en los últimos 180 días, patisiran en los últimos 90 días, tafamidis en los últimos 14 días o diflunisal en los últimos 14 días.
Participar en un ensayo clínico de terapias dirigidas ATTR.
Tiene una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≤ 15 ml/min/1.73 m2
Tiene amiloidosis leptomeníngea o AL conocida.
Tiene enfermedad linfoproliferativa activa postrasplante.
Excluyendo los cánceres de piel no melanomatosos, tiene una malignidad activa.
Tiene infección activa por hepatitis B, hepatitis C, virus de inmunodeficiencia humana o citomegalovirus (CMV). Para el CMV, no se excluyen el estado de exposición del donante/receptor y la enfermedad por CMV tratada previamente con dosis estables de terapias antivirales.
Tiene disfunción del aloinjerto cardíaco definida por una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% mediante ecocardiograma en los últimos 3 meses.
Ha sido tratado por rechazo agudo celular o mediado por anticuerpos en los últimos 3 meses.
Tiene criterios para cumplir con la nomenclatura estandarizada de la Sociedad Internacional de Trasplante de Corazón y Pulmón para vasculopatía grave de aloinjerto coronario ("ISHLT CAV3")

patrocinador: Centro médico del suroeste de la Universidad de Texas

investigadores Justin Grodin, MD, UT Southwestern Medical Center

ubicaciones del centro de prueba: United States

• Estados Unidos, Texas
  UT Southwestern Medical Center
  Amir Mehdizadeh, 214-648-4359, GME@dhr-rgv.com