fecha de inicio: 3 de agosto de 2022
finalización estimada: 30 de septiembre de 2024
última actualización: Enero 22, 2024
fase de desarrollo:
Fase 1
tamaño / inscripción: 24
descripción del estudio: OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de venetoclax, MLN9708 (citrato de ixazomib) y dexametasona cuando se usan en combinación.
II. Determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis de fase II recomendada (RP2D) de venetoclax, MLN9708 (citrato de ixazomib) y dexametasona cuando se usan en combinación.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Observar y registrar la actividad antitumoral. II. Para obtener una estimación preliminar de la actividad anti-amiloidosis de cadena ligera (AL) evaluada por la incidencia de respuesta hematológica completa (CR) y respuesta hematológica general (respuesta parcial [PR], muy buena respuesta parcial [VGPR] y CR).
III. Estimar las tasas de respuesta específicas de órganos, entre pacientes con enfermedades orgánicas mensurables, utilizando criterios estándar.
IV. Estimar la supervivencia libre de progresión.
OBJETIVOS EXPLORATORIOS:
I. Evaluar la expresión de BCL-2, BCL-XL y MCL-1 en la superficie de células plasmáticas de pacientes con AL.
II. Describir el perfil inmunitario en sangre periférica de pacientes con LA antes y durante el tratamiento con venetoclax, MLN9708 (citrato de ixazomib) y dexametasona en múltiples momentos.
tercero Estimar las tasas de respuesta hematológica mediante espectrometría de masas para detectar la persistencia de una proteína monoclonal en el suero y la orina.
IV. Caracterizar el genotipo de la célula plasmática CD138+ en pacientes con AL y t(11;14) y comparar los hallazgos con los de pacientes con mieloma múltiple y t(11;14) según lo informado en estudios previos.
V. Determinar la presencia de enfermedad residual mínima mediante secuenciación de próxima generación (NGS) en pacientes que logran una RC hematológica.
ESQUEMA: Este es un estudio de escalada de dosis de venetoclax y citrato de ixazomib.
Los pacientes reciben venetoclax por vía oral (VO) una vez al día (QD) los días 1 a 28, citrato de ixazomib VO los días 1, 8 y 15, y dexametasona VO los días 1, 8, 15 y 22. Los ciclos se repiten cada 28 días en ausencia. de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes pueden someterse a radiografías y ecografías abdominales durante la evaluación. Los pacientes se someten a una biopsia y/o aspiración de médula ósea, así como a una extracción de muestras de sangre durante todo el estudio. Los pacientes pueden someterse a tomografías computarizadas (TC) y/o resonancias magnéticas (MRI) y/o tomografías por emisión de positrones (PET) durante todo el estudio.
Una vez finalizado el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes cada 1 a 3 meses hasta la progresión de la enfermedad o la muerte.
resultados primarios:
- Incidencia de eventos adversos
La toxicidad se evaluará de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0.
- 30 días antes de su llegada
Dosis máxima tolerada
Se define como la dosis para la cual la estimación isotónica de la tasa de toxicidad es la más cercana a la tasa de toxicidad objetivo.
- Hasta el final del ciclo 1
Dosis recomendada de fase 2 (RP2D)
Se basará en la evaluación de las toxicidades durante el ciclo 1 que cumplan los criterios de toxicidad limitante de la dosis (DLT).
- Hasta el final del ciclo 1
resultados secundarios:
- Tasa de respuesta global (respuesta hematológica completa)
Después de los ciclos 3, 6, 9 y 12, y cada 6 meses a partir de entonces hasta 2.5 años
criterios de inclusión:
• Edades elegibles: 18+
• Sexos elegibles: todos
Criterios de inclusión:
Amiloidosis sistémica anticadenas ligeras (AL) histológicamente probada, confirmada por tinción positiva con rojo Congo con birrefringencia verde en microscopía de luz polarizada y evidencia de una enfermedad clonal mensurable que requiere tratamiento activo. Un trastorno subyacente de las células plasmáticas puede identificarse mediante uno de los siguientes: células plasmáticas clonales en la médula ósea (BM), proteína monoclonal en el suero o la orina o una proporción anormal de cadenas ligeras libres. Para pacientes afroamericanos o hombres >= 70 años con afectación cardíaca aislada, se debe realizar espectrometría de masas para confirmar la subtipificación.
Presencia de t(11;14) mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) en una biopsia de médula ósea, ya sea confirmada en el cribado o documentada con una biopsia previa
El paciente requiere terapia, según lo determine el médico tratante, siguiendo al menos una línea de tratamiento (sin límite en la cantidad de tratamientos previos)
Edad >= 18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de venetoclax en combinación con MLN9708 (citrato de ixazomib) y dexametasona en pacientes < 18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
Leucocitos >= 3,000/mcL
Recuento absoluto de neutrófilos >= 1,000/mcL. La detección del recuento absoluto de neutrófilos (ANC) debe ser independiente del apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos y granulocitos/macrófagos (G-CSF y GM-CSF) durante al menos 1 semana y del G-CSF pegilado durante al menos 2 semanas
Plaquetas >= 75,000/mcL. Las transfusiones de plaquetas para ayudar a los pacientes a cumplir con los criterios de elegibilidad no están permitidas dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción en el estudio.
Bilirrubina total =< 1.5 x límite superior normal institucional (LSN)
Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 x LSN institucional
Creatinina Aclaramiento calculado >= 15 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault
Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo
Para los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tienen el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
AL Amiloidosis Enfermedad de riesgo cardíaco en estadio I, II o IIIa según la modificación europea de 2013 de la estadificación estándar de Mayo Clinic de 2004 en pacientes con afectación cardíaca avanzada (Dispenzieri et al., 2004; Wechalekar et al., 2013)
Sistema de estadificación definido por: corte de NT-proBNP < 332 pg/ml y corte de troponina I < 0.10 ng/ml (en ausencia de troponina T, se puede utilizar troponina I >= 0.1 ng/ml) como umbrales para las etapas I, II y III; NT-proBNP < 8500 pg/ml para estadio IIIa
Estadio I, ambos bajo umbral;
Etapa I: Cero marcadores por encima del umbral: NT-proBNP < 332 ng/L Y troponina T (TnT) = < 0.035 ng/mL; NT-proBNP < 332 ng/L Y TnI = < 0.1 ng/mL
Estadio II, ya sea troponina o NT-proBNP (pero no ambos) por encima del umbral;
Estadio II: un marcador por encima del umbral: NT-proBNP >= 332 ng/L O TnT >= 0.035 ng/mL; NT-proBNP >= 332 ng/L O TnI >= 0.1 ng/mL
Estadio III, ambos por encima del umbral;
Estadio IIIa, ambos por encima del umbral pero NT-proBNP = < 8500 pg/ml
Estadio IIIa: Dos marcadores por encima del umbral: NT-proBNP >= 332 ng/L PERO = < 8,500 ng/L Y TnT >= 0.035 ng/mL; NT-proBNP >= 332 ng/L PERO =< 8,500 ng/L Y TnI >= 0.1 ng/mL
Estadio IIIb: Dos marcadores por encima del umbral: NT-proBNP > 8,500 ng/L Y TnT >= 0.035 ng/mL; NT-proBNP > 8,500 ng/L Y TnI >= 0.1 ng/mL
Esperanza de vida >= 3 meses
Carga de células plasmáticas =< 60%
Ausencia de lesiones óseas y otras enfermedades de órganos terminales compatibles con mieloma múltiple (se pueden incluir pacientes con una carga de células plasmáticas entre 10 y 60 % sin enfermedad de órganos terminales)
Enfermedad medible de amiloidosis AL definida por al menos uno de los siguientes: 1) proteína monoclonal en suero u orina >= 500 mg/dL por electroforesis de proteínas, o 2) cadena ligera libre en suero >= 20 mg/L con un kappa anormal: relación lambda o la diferencia entre cadenas ligeras libres involucradas y no involucradas (dFLC) >= 20 mg/L
No se sabe qué efectos tienen MLN9708 (citrato de ixazomib), venetoclax y dexametasona en el embarazo humano o el desarrollo del embrión o feto. Por lo tanto, las pacientes que participen en este estudio deben evitar quedar embarazadas y los pacientes masculinos deben evitar embarazar a una pareja femenina. Las pacientes del grupo de edad reproductiva y los pacientes masculinos no esterilizados deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante períodos definidos durante y después del tratamiento del estudio, como se especifica a continuación.
Las pacientes mujeres deben cumplir con 1 de los siguientes:
Posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección, o
quirúrgicamente estéril, o
Si están en edad fértil, aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables)
Los pacientes masculinos, incluso si se esterilizaron quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), deben aceptar 1 de los siguientes:
Practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio, o
Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. (La abstinencia periódica [p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación para la pareja femenina] y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables)
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= 35% por ecocardiograma.
Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. También serán elegibles los participantes con discapacidad en la capacidad de toma de decisiones (IDMC) que tengan un representante legalmente autorizado (LAR) y/o un familiar disponible
Criterio de exclusión: Criterios:
Pacientes que hayan tenido cirugía mayor o radioterapia dentro de los 14 días previos al ingreso al estudio. Si el campo de radioterapia involucrado es pequeño, 7 días se considerarán un intervalo suficiente entre el tratamiento y la administración del MLN9708 (citrato de ixazomib)
Pacientes que hayan recibido terapia anti-células plasmáticas dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio.
Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia
Pacientes que estén recibiendo cualquier otro apersonas en investigación, dentro de los 30 días del inicio de este ensayo y durante la duración de este ensayo
Pacientes con afectación del sistema nervioso central
Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a venetoclax, MLN9708 (citrato de ixazomib) (incluyendo boro o productos que contienen boro) o dexametasona
Inhibidores potentes o moderados de CYP3A (p. ej., eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, fluconazol, verapamilo) o inductores potentes de CYP3A (p. ej., carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. ej., bosentán, efavirenz, etavirina ) debería ser evitado
Venetoclax debe administrarse con precaución con sustratos o inhibidores de la glicoproteína P (P-gp)
Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras: infección sistémica o grave en curso o activa (dentro de los 14 días anteriores a la inscripción en el estudio), infección activa por el virus de la hepatitis B o C, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca , o infarto de miocardio (en los últimos 6 meses)
Pacientes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
Las pacientes que están amamantando o tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección están excluidas de este estudio porque MLN9708 (citrato de ixazomib) es un inhibidor del proteasoma con el potencial de efectos letales para el embrión y un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con MLN9708 (citrato de ixazomib). Los pacientes deben dejar de amamantar mientras estén tomando MLN9708 (citrato de ixazomib) y hasta que hayan pasado 90 días desde su última dosis. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros apersonass utilizados en este estudio.
Enfermedad gastrointestinal conocida o procedimiento gastrointestinal que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia de MLN9708 (citrato de ixazomib), incluida la dificultad para tragar
Neuropatía periférica que es >= grado 3 o grado 2 con dolor en el examen clínico durante el período de selección
Pacientes que hayan sido tratados previamente con MLN9708 (citrato de ixazomib). Pacientes que han recibido tratamiento previo con venetoclax
Pacientes sin enfermedad medible por cadena ligera libre en suero, m-spike en suero o proteína monoclonal en orina
Pacientes con clasificación III/IV de la New York Heart Association. Pacientes con amiloidosis cardíaca avanzada, estadio IIIB de Mayo según la modificación europea de la estadificación estándar de Mayo Clinic de 2004 en pacientes con afectación cardíaca avanzada con NT-Pro BNP > 8500 pg/mL (Wechalekar et al., 2013)
Pacientes con diarrea de grado 3 o peor
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