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El papel del dominio 3 de Gelsolin en la amiloidosis familiar (tipo finlandés)

información clave

fuente: Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América

año: 2019

autores: [ PubMed ] [ Referencia cruzada ] Zorgati H, Larsson M, Ren W, Sim IL, Gettemans J, Grimes JM, Li W, Robinson RC

resumen / resumen:

En la enfermedad amiloidosis familiar, el tipo finlandés (FAF), también conocido como amiloidosis AGel (AGel), el mecanismo por el cual las mutaciones puntuales en la proteína de corte de actina regulada por calcio gelsolina conducen a la escisión de furina no se entiende en la proteína intacta. Aquí, proporcionamos una caracterización estructural y bioquímica de las variantes de FAF. Las estructuras de cristalografía de rayos X de las gelsolinas mutantes FAF demuestran que las mutaciones no alteran significativamente las conformaciones libres de calcio de la gelsolina. 
 

Los estudios de dispersión de rayos X de ángulo pequeño (SAXS) indican que los mutantes del sitio de unión a calcio FAF son más lentos de activar, mientras que G167R es tan eficiente como el tipo salvaje. Los estudios de regulación de actina de las gelsolinas en el pH de escisión de furina (6.5) muestran que las gelsolinas mutantes son funcionales, lo que sugiere que también adoptan conformaciones activas relativamente normales.

La eliminación de dominios de gelsolina conduce a la sensibilización a la escisión de furina, y la unión del nanocuerpo protege contra la escisión de furina. Estos datos indican inestabilidad en el segundo dominio de gelsolina (G2), ya que la pérdida o ganancia de interacciones estabilizadoras de G2 impacta la eficiencia de la escisión por furina. Para demostrar este principio, diseñamos mutaciones no FAF en G3 que interrumpen la interfaz G2-G3 en la estructura activada por calcio. Estos mutantes condujeron a un aumento de la escisión de furina.

Llevamos a cabo simulaciones de dinámica molecular (MD) en los fragmentos de gelsolina G2-G3 mutantes y no FAF. Todos los mutantes mostraron un aumento en la distancia entre el centro de masas de los 2 dominios (G2 y G3). Dado que G3 cubre el sitio de escisión de furina en G2 en gelsolina activada con calcio, esto sugiere que la desestabilización de esta interfaz es un paso crítico en la escisión.

organización: Instituto de Biología Molecular y Celular, Agencia de Ciencia, Tecnología e Investigación, Singapur; Universidad Nacional de Singapur, Singapur; Universidad de Nanjing, China; Instituto de Bioinformática, Agencia de Ciencia, Tecnología e Investigación (A * STAR), Singapur; Universidad de Gante, Bélgica; Universidad de Oxford, Reino Unido; Diamond Light Source Ltd, Reino Unido; Instituto Vidyasirimedhi de Ciencia y Tecnología, Tailandia; Universidad de Okayama, Japón

DOI: X

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