fuente: The New England Journal of Medicine

año: 2018

autores: Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, Polydefkis M, Dyck PJ, Wang AK, Planté-Bordeneuve V, Barroso FA, Merlini G, Obici L, Scheinberg M, Brannagan TH 3rd, Litchy WJ, Whelan C, Drachman BM, Adams D, Heitner SB, Conceição I, Schmidt HH, Vita G, Campistol JM, Gamez J, Gorevic PD, Gane E, Shah AM, Solomon SD, Monia BP, Hughes SG, Kwoh TJ, McEvoy BW, Jung SW, Baker BF , Ackermann EJ, Gertz MA, Coelho T

resumen / resumen:

Antecedentes:

La amiloidosis hereditaria por transtiretina es causada por variantes patógenas de un solo nucleótido en el gen que codifica la transtiretina (TTR) que inducen el plegamiento incorrecto de la transtiretina y el depósito sistémico de amiloide. La acumulación progresiva de amiloide conduce a disfunción multiorgánica y muerte. El inotersen, un oligonucleótido antisentido modificado con 2'-O-metoxietilo, inhibe la producción hepática de transtiretina.

Métodos:

Realizamos un ensayo internacional, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 15 meses, fase 3 de inotersen en adultos con etapa 1 (paciente ambulatorio) o etapa 2 (paciente ambulatorio con asistencia) amiloidosis hereditaria de transtiretina con polineuropatía. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente, en una proporción de 2: 1, para recibir inyecciones subcutáneas semanales de inotersen (300 mg) o placebo. Los puntos finales primarios fueron el cambio en el puntaje de deterioro de neuropatía modificado + 7 (mNIS + 7; rango, -22.3 a 346.3, con puntajes más altos que indican una función más deficiente; cambio mínimo clínicamente significativo, 2 puntos) y el cambio en el puntaje en el Cuestionario de calidad de vida de Norfolk-neuropatía diabética (QOL-DN) informado por el paciente (rango, -4 a 136, con puntuaciones más altas que indican una peor calidad de vida). Una disminución en los puntajes indica una mejora.

Resultados:

Un total de 172 pacientes (112 en el grupo de inotersen y 60 en el grupo de placebo) recibieron al menos una dosis de un régimen de prueba, y 139 (81%) completaron el período de intervención. Ambas evaluaciones de eficacia primarias favorecieron al inotersen: la diferencia en el cambio medio de mínimos cuadrados desde el inicio hasta la semana 66 entre los dos grupos (inotersen menos placebo) fue de -19.7 puntos (intervalo de confianza [IC] del 95%, -26.4 a -13.0; p <0.001) para la mNIS + 7 y -11.7 puntos (IC del 95%, -18.3 a -5.1; P <0.001) para la puntuación Norfolk QOL-DN. Estas mejoras fueron independientes del estadio de la enfermedad, el tipo de mutación o la presencia de miocardiopatía. Hubo cinco muertes en el grupo de inotersen y ninguna en el grupo de placebo. Los acontecimientos adversos graves más frecuentes en el grupo de inotersén fueron glomerulonefritis (en 3 pacientes [3%]) y trombocitopenia (en 3 pacientes [3%]), con una muerte asociada a uno de los casos de trombocitopenia de grado 4. A partir de entonces, todos los pacientes recibieron un seguimiento mejorado.

conclusiones:

Inotersen mejoró el curso de la enfermedad neurológica y la calidad de vida en pacientes con amiloidosis hereditaria por transtiretina. La trombocitopenia y la glomerulonefritis se manejaron con una mejor monitorización.

organización: Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, EE.UU.; Universidad Federal de Río de Janeiro, Estados Unidos; Escuela de Medicina de Harvard, EE.UU.; Universidad Johns Hopkins, Estados Unidos; Clínica Mayo, EE.UU.; Universidad de California, Estados Unidos; Universidad París Est, Francia; Instituto de Investigaciones Neurológicas Raúl Carrea, Argentina; Universidad de Pavía, Italia; Hospital AACD (Asociación de Asistencia a Niños Discapacitados), Brasil; el Centro Médico de la Universidad de Columbia y el Centro Médico Mount Sinai, EE.UU.; University College London-Centro Nacional de Amiloidosis, Reino Unido; Sistema de Salud de la Universidad de Pensilvania, EE.UU.; Centre Hospitaliere Universitaire Bicêtre, AP-HP, Francia; Universidad de Ciencias y Salud de Oregón, EE.UU.; Centro Hospitalar Lisboa Norte-Hospital de Santa María, Portugal; Centro Hospitalario de Oporto, Portugal; Universitätsklinikum Münster, Alemania; Universidad de Barcelona, ​​España; Hospital Universitari Vall d'Hebron, España; Hospital de la ciudad de Auckland, Nueva Zelanda; Ionis Pharmaceuticals, EE. UU.

DOI: 10.1056 / NEJMoa1716793

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