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Resumen
La amiloidosis por transtiretina (TTR) es una enfermedad progresiva y mortal causada por el depósito de fibrillas amiloideas de TTR en múltiples órganos y tejidos. El ensayo HELIOS-B (un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de fase tres) evaluó la seguridad y eficacia de vutrisirán, un silenciador génico subcutáneo, en pacientes con miocardiopatía por TTR de tipo silvestre o hereditaria. Los dos criterios de valoración principales fueron una combinación de mortalidad por cualquier causa y eventos cardiovasculares (CV) recurrentes (hospitalizaciones CV y visitas urpersonass por insuficiencia cardíaca) evaluados en la población general y en el grupo de monoterapia. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la mortalidad por cualquier causa hasta los 42 meses y el cambio a los 30 meses en la capacidad funcional, el estado de salud y la calidad de vida. Un total de 655 pacientes se inscribieron en el estudio (vutrisirán, n = 326; placebo, n = 329). La edad media fue de 77 años y el 40 % recibió tafamidis al inicio. El tratamiento con vutrisirán redujo la mortalidad por cualquier causa y por causas cardiovasculares, así como la preservación de la capacidad funcional, la calidad de vida y el estado de salud en pacientes con miocardiopatía TTR.
Keywords: Amiloidosis, miocardiopatía, terapia, ensayo
La amiloidosis por transtiretina (ATTR) es una enfermedad sistémica, progresiva y mortal causada por el plegamiento incorrecto de la proteína transtiretina que produce la infiltración de fibrillas en múltiples órganos y tejidos, incluido el corazón y el sistema nervioso periférico.1-3enlace externo, se abre en una nueva pestaña
La miocardiopatía por transtiretina (ATTR-CM) puede ser causada por mutaciones en el gen de la transtiretina, ya sea familiar (hATTR) o de tipo salvaje (wt-ATTR), siendo esta última más común en pacientes mayores sin evidencia de mutaciones patogénicas.3-7enlace externo, se abre en una nueva pestaña Los pacientes con ATTR-CM presentan síntomas debilitantes y una alta morbilidad y mortalidad, con una supervivencia media de 2 a 6 años desde el diagnóstico.7enlace externo, se abre en una nueva pestaña,8enlace externo, se abre en una nueva pestaña
Hasta la fecha, el único tratamiento que un cardiólogo puede prescribir para la miocardiopatía amiloidótica con ATTR es tafamidis. Este estabilizador de la transtiretina inhibe la disociación en monómeros y, por lo tanto, la formación de nuevas fibrillas amiloides. Como se demostró en el estudio ATTR-ACT, el tratamiento con tafamidis ralentiza el deterioro de la capacidad funcional y la calidad de vida, y mejora el pronóstico tras un periodo de 18 meses en caso de mortalidad por cualquier causa.9enlace externo, se abre en una nueva pestaña
Entre las diversas moléculas analizadas para el tratamiento etiológico del ATTR-CM, se encuentra el vutrisiran.
Vutrisiran es un silenciador genético administrado por vía subcutánea que inhibe la síntesis hepática del ARN mensajero transtiretina hATTR y wt-ATTR, lo que produce una rápida descomposición de la proteína patógena antes de que se puedan formar los monómeros que causan amiloide.10-12enlace externo, se abre en una nueva pestaña Actualmente, vutrisiran está aprobado para el tratamiento de la amiloidosis hATTR con polineuropatía según los resultados del estudio de fase tres 'HELIOS-A', que demostró una mejora significativa en múltiples puntos finales relevantes para la enfermedad en el grupo de vutrisiran frente al grupo placebo.11enlace externo, se abre en una nueva pestaña,12enlace externo, se abre en una nueva pestaña Los resultados de un análisis exploratorio de los puntos finales cardíacos en el estudio HELIOS-A indicaron un beneficio potencial del vutrisiran también en las manifestaciones cardíacas de la enfermedad [niveles de péptido natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP), hallazgos ecocardiográficos y gammagrafía con tecnecio-99 m]; estos resultados apoyan la hipótesis de que una reducción en el nivel de la proteína transtiretina amiloidogénica puede tener un beneficio terapéutico en pacientes con ATTR-CM.13enlace externo, se abre en una nueva pestaña
Partiendo de estas premisas, se diseñó el estudio «HELIOS-B». En este ensayo, se analizó la eficacia y la seguridad de vutrisirán en pacientes con miocardiopatía hipertrófica asociada a la ATTR familiar o de tipo silvestre, comparándolo con placebo. Los criterios de inclusión incluyeron edad entre 18 y 85 años, diagnóstico de miocardiopatía hipertrófica asociada a la ATTR y signos de afectación cardíaca (grosor del septo interventricular > 12 mm), antecedentes de insuficiencia cardíaca, niveles de NT-proBNP entre 300 y 8500 ng/l, y capacidad para caminar al menos 150 m en la prueba de marcha.
En el estudio, los pacientes fueron asignados en una proporción 1:1 para recibir vutrisiran (25 mg) o placebo por vía subcutánea cada 12 semanas durante un máximo de 36 meses. La aleatorización se estratificó por el uso de tafamidis al inicio del estudio, el tipo etiológico de amiloidosis por transtiretina (hATTR frente a wt-ATTR), la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) y la edad (clase I o II de la NYHA y edad < 75 años frente a todos los demás). Los pacientes que no estaban recibiendo tafamidis al inicio del estudio podían empezar a recibirlo después del reclutamiento si el investigador del estudio lo consideraba necesario. A todos los pacientes se les pidió que tomaran la dosis diaria recomendada de vitamina A debido a la posible interrupción del transporte de vitamina A. Al final del período de doble ciego (seguimiento de 33 a 36 meses), los pacientes fueron elegibles para enrolarse en el período de extensión abierto de hasta 24 meses.
El estudio incluyó a 655 pacientes con amiloidosis por ATTR. Las características demográficas y clínicas basales de los pacientes fueron similares en ambos grupos, excepto en la población en monoterapia, donde los niveles de NT-proBNP y troponina I fueron mayores en el grupo de vutrisiran que en el grupo placebo. En la población general, la edad media fue de 77 años y la mayoría de los pacientes eran hombres (93%), con wt-ATTR (88%) y clase funcional II de la NYHA (78%). Entre los 76 pacientes con amiloidosis por ATTRh, se identificaron 13 variantes patogénicas diferentes de transtiretina; 49 pacientes (64%) presentaron la variante V122I. Las características demográficas y clínicas basales de los pacientes en monoterapia no difirieron de las de la población general.
El criterio de valoración principal fue una combinación de muerte por cualquier causa y eventos cardiovasculares recurrentes (definidos como ingresos hospitalarios por causas cardiovasculares o visitas a atención de urgencia por insuficiencia cardíaca) en la población general y la población en monoterapia.
Los criterios de valoración secundarios investigaron la mortalidad por cualquier causa hasta los 42 meses, la variación de la capacidad funcional desde el inicio hasta los 30 meses [evaluada mediante la distancia recorrida en una caminata de 6 m (6MWD)] y la calidad de vida [evaluada mediante el resumen general del Cuestionario de Miocardiopatía de Kansas City (KCCQ-OS)]. La población en monoterapia se definió como pacientes que no recibían tafamidis al inicio.