fecha de inicio: 23 de diciembre de 2021
finalización estimada: 1 de diciembre de 2024
última actualización: 25 de Octubre de 2023
fase de desarrollo:
Fase 1 / Fase 2
tamaño / inscripción: 108
descripción del estudio: Este es un estudio multicéntrico, abierto y de fase Ib/II que evalúa la seguridad, la tolerabilidad, la eficacia y la PK/farmacodinamia de APG-2575 en combinación con Pd/DRd en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario (RR) ( mm). El estudio consta de fases de escalada de dosis y expansión de dosis. El estudio consta de que comenzará con los 2 brazos que se indican a continuación, ambos brazos son independientes.
Brazo A: APG-2575 se administrará en combinación con Pd para determinar la MTD y /RP2D de APG-2575 en sujetos con R/R MM.
El diseño 3+3 se utilizará en la fase de escalada de dosis de APG-2575 en combinación con Pd. La dosis objetivo inicial de APG-2575 es de 400 mg (nivel de dosis; DL1) y se incrementará en cohortes posteriores a 600 mg (DL2), 800 mg (DL3) en consecuencia. La reducción de la dosis a 200 mg (DL-1) es aceptable si no se tolera la dosis de 2575 mg de APG-400. Este diseño basado en reglas procede con cohortes de tres pacientes. Si ninguno de los tres pacientes inscritos en DL1 experimenta una DLT, otros tres pacientes serán tratados en DL2, y así sucesivamente. Sin embargo, si un paciente experimenta una DLT, tres pacientes más serán tratados con el mismo nivel de dosis. El aumento de la dosis continúa hasta que al menos dos pacientes de una cohorte de tres a seis pacientes experimenten DLT. La MTD se define convencionalmente como el nivel de dosis más alto en el que ≤ 33 % de los pacientes experimentan DLT. Se consideraría un nivel de dosis más alto después de un análisis exhaustivo de los datos de seguridad en el contexto de que 800 mg pueden tolerarse bien; de lo contrario, 800 mg (DL3) se debe considerar como MTD (Brazo A). RP2D (Brazo A) se determinará en función del perfil de eficacia y seguridad de APG-2575 en combinación con Pd.
Los pacientes recibirán APG-2575 a la dosis objetivo una vez al día durante 28 días más pomalidomida (4 mg) en los días 1 a 21 y dexametasona (40 mg para pacientes ≤ 75 años o 20 mg para pacientes > 75 años) en los días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo repetido de 28 días
resultados primarios:
- Toxicidad limitante de dosis
La DLT se definirá en función de la tasa de eventos adversos de grado 3-5 relacionados con el fármaco experimentados en las primeras 6 semanas (2 ciclos) del tratamiento del estudio. Estos serán evaluados a través de CTCAE versión 5.0
- 28 días
criterios de inclusión:
• Edades elegibles: 18+
• Sexos elegibles: todos
Criterios de inclusión:
≥ 18 años
Pacientes con MM (para el Grupo A y el Grupo B): Pacientes con MM recidivante/refractario según los criterios del IMWG de 2016, tratados previamente con al menos 1 pero no más de 4 líneas de terapia previa para MM. Mientras tanto, el MM refractario se define como una enfermedad que progresa con la terapia de rescate o progresa dentro de los 60 días posteriores al último tratamiento.
Pacientes con amiloidosis AL (para el Grupo C SOLAMENTE): Pacientes con amiloidosis AL cuando cumplan con:
i. diagnóstico histoquímico basado en la detección mediante microscopía polarizada de material birrefrinpersonas verde en muestras de tejido teñidas con rojo Congo, el tipo debe haberse confirmado de manera inequívoca.
ii. tienen afectación orgánica sintomática. Sólo no se aceptan la púrpura y/o el síndrome del túnel carpiano.
III. tener al menos una línea previa de terapia sistémica para AL. Son elegibles los pacientes que no logran al menos una PR para la terapia de primera línea en 3 meses.
IV. Todos los pacientes con MM/AL deben tener una enfermedad medible de amiloidosis AL definida por al menos UNO de los siguientes:
Proteína monoclonal sérica ≥1.0 g/dl mediante electroforesis de proteínas
>200 mg de proteína monoclonal en orina en electroforesis de 24 horas
Concentración sérica diferencial de FLC (dFLC, diferencia entre la cadena ligera libre [FLC] formadora de amiloide [implicada] y la formadora no amiloide [no implicada]) > 5 mg/dL; O FLC sérica de 7.5 mg/dL siempre que la proporción de FLC κ/λ sea anormal (κ/λ <0.26 para pacientes con FLC λ monoclonal, κ/λ >1.65 para pacientes con FLC κ monoclonal).
Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2
Esperanza de vida ≥ 6 meses
Función hematológica adecuada definida como:
RAN ≥1.0 x 10^9/l independientemente del apoyo del factor de crecimiento dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis con el fármaco del estudio
Hemoglobina ≥8 g/dL sin transfusión ni soporte de factor de crecimiento dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
Recuento de plaquetas ≥ 50 x 10^9/l sin soporte transfusional dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (para pacientes con MM); o recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L o ≥ 50 x 10^9/L si la afectación de la médula ósea es independiente del soporte transfusional en cualquiera de los dos (para pacientes con amiloidosis AL).
Función hepática y renal adecuada definida como:
AST y ALT < 3 x límite superior normal (LSN)
Aclaramiento de creatinina >30 ml/min (para pacientes con MM); o Creatinina ≤3 mg/dL y CrCL ≥25 ml/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault (para pacientes con amiloidosis AL)
Bilirrubina < 1.5 x LSN (excepto si se considera secundario al síndrome de Gilbert y principalmente bilirrubinemia indirecta)
PT/INR ≤2 x LSN y PTT (o aPTT) ≤2 x LSN
Mujeres que no tienen potencial reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: sin menstruación durante ≥2 años; o antecedentes de histerectomía; o antecedentes de ligadura de trompas bilateral; o antecedentes de ooforectomía bilateral). Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio.
Sujetos masculinos y femeninos que aceptan utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (p. ej., condones, implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia sexual o pareja esterilizada) durante el período de terapia y durante 90 días. después de la última dosis del fármaco del estudio
Capacidad para completar cuestionarios por sí mismos o con ayuda (solo para pacientes con amiloidosis AL)
Criterio de exclusión: Criterios:
Pacientes con MM con MM recién diagnosticado, sin tratamiento previo para MM o que solo habían sido tratados con tratamiento paliativo localizado o esteroides menos del equivalente de dexametasona 40 mg diarios durante 4 días). Los pacientes con amiloidosis AL con amiloidosis AL no han sido tratados con ninguna terapia sistémica, o amiloidosis AL clínicamente manifiesta de mieloma múltiple, es decir, criterios CRAB originales. La extensión de la plasmocitosis de la médula no es prohibitiva.
El sujeto ha recibido terapia antineoplásica dentro de las 2 semanas anteriores a la fecha de inicio del tratamiento del estudio.
El sujeto ha recibido previamente un trasplante alogénico de células madre (independientemente del momento)
Sujetos que planean someterse a un trasplante de células madre antes de la progresión de la enfermedad en este estudio, es decir, estos sujetos no deben inscribirse para reducir la carga de la enfermedad antes del trasplante.
Terapia dirigida por BCL-2 dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. (Se permite la terapia dirigida por BCL-2 más de 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio).
Solo para el grupo A/C: los sujetos muestran evidencia de intolerancia a la pomalidomida, que se define como sujetos que suspendieron el tratamiento debido a cualquier EA relacionado con el tratamiento previo con pomalidomida.
Solo para el grupo B: los sujetos muestran evidencia de intolerancia a daratumumab o lenalidomida, que se define como sujetos que suspendieron el tratamiento debido a cualquier EA relacionado con el tratamiento previo con daratumumab o lenalidomida.
Pacientes con cualquier infección sistémica activa no controlada, incluida, entre otras, la infección activa por el virus de la hepatitis B o C, con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) positivo.
El sujeto tiene neuropatía periférica ≥grado 3 excepto causada por amiloidosis AL
El sujeto tiene leucemia de células plasmáticas (>2.0*10^9/l de células plasmáticas circulantes según el diferencial estándar) o macroglobulinemia de Waldenström o síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteína monoclonal y cambios en la piel)
Plasmaféresis <35 días antes del inicio del fármaco del estudio.
No haberse recuperado completamente (es decir, toxicidad ≤ Grado 1) de los efectos reversibles del tratamiento previo para la amiloidosis MM o AL
Incapacidad para tragar comprimidos o síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal o resección del estómago o del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa u obstrucción intestinal parcial o completa.
Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa actualmente activa, como arritmia no controlada (incluido el intervalo QT (QTc) corregido por Frederica ≥470 ms) o insuficiencia cardíaca congestiva de Clase 3 o 4 según lo define la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York; o antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio
Procedimiento quirúrgico mayor dentro de ≤14 días antes de iniciar el tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio, radioterapia ≤14 días antes de iniciar el tratamiento del estudio, tratamiento sistémico dentro de los 14 días antes de la primera dosis de APG -2575
Infección reciente que requirió tratamiento sistémico que se completó ≤14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
Vacunado con vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de APG-2575 (para la seguridad de los pacientes, los pacientes podrían recibir la vacuna COVID-19 antes o durante el período de estudio, según lo considere beneficioso el profesional sanitario)
El sujeto tiene alguna neoplasia maligna concurrente o reciente ≤ 1 año antes del registro con la excepción de: cáncer de piel de células basales o escamosas, cualquier carcinoma in situ. NOTA: Si hay antecedentes o malignidad previa, no deben estar recibiendo otro tratamiento específico para su cáncer.
Requiere tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP) 3A.
Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción
Cualquier otra condición o circunstancia que, en opinión del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en el estudio.
Google
