fuente: Journal of the American College of Cardiology

año: 2019

autores: Juez DP, Heitner SB, Falk RH, Maurer MS, Shah SJ, Witteles RM, Grogan M, Selby VN, Jacoby D, Hanna M, Nativi-Nicolau J, Patel J, Rao S, Sinha U, Turtle CW, Fox JC.

Antecedentes:

La amiloidosis por transtiretina (TTR) es una enfermedad poco diagnosticada causada por la desestabilización de TTR debido a mutaciones patógenas o al envejecimiento. Tanto las mutaciones patogénicas como las protectoras iluminan los mecanismos de la enfermedad y las posibles intervenciones. AG10 es un estabilizador selectivo de TTR oral en desarrollo para la miocardiopatía por amiloidosis por transtiretina (ATTR-CM) que imita una mutación protectora de TTR.

Objetivos:

Este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo evaluó la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la farmacodinámica de AG10 en pacientes con ATTR-CM con insuficiencia cardíaca crónica sintomática.

Métodos:

ATTR-CM, los sujetos de clase funcional II a III de la New York Heart Association (n = 49, mutantes o de tipo salvaje) fueron aleatorizados 1: 1: 1 a AG10 400 mg, AG10 800 mg o placebo dos veces al día durante 28 días. La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron mediante criterios clínicos y de laboratorio. Se midieron los niveles plasmáticos de AG10. La estabilidad de la TTR se evaluó mediante cambios en la TTR del suero, y 2 ensayos ex vivo establecidos (exclusión de sonda fluorescente y transferencia Western).

Resultados:

El tratamiento con AG10 fue bien tolerado, alcanzó las concentraciones plasmáticas objetivo y demostró una estabilización casi completa de la TTR. La estabilización de TTR fue más completa y menos variable a la dosis más alta con estabilización por exclusión de la sonda fluorescente de 92 ± 10% (media ± DE) en el valle y 96 ± 9% en el pico (ambos p <10-12 frente a placebo). La TTR sérica promedio aumentó en un 36 ± 21% y un 51 ± 38% a 400 y 800 mg, respectivamente (ambos p <0.0001 frente a placebo). La TTR en suero basal en los sujetos tratados fue inferior a lo normal en el 80% de los mutantes y el 33% de los sujetos de tipo salvaje. El tratamiento con AG10 restauró la TTR sérica al rango normal en todos los sujetos.

conclusiones:

AG10 tiene el potencial de ser un tratamiento seguro y efectivo para pacientes con ATTR-CM. Una fase 3 de prueba está en curso. (Estudio de AG10 en miocardiopatía amiloidea; NCT03458130).

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